Nueva York – Ambientada en el siglo XXI, Ghost in the Shell se presenta en una primera lectura como un thriller futurista de espionaje, al narrar las misiones de Motoko Kusanagi, la Mayor a cargo de las operaciones encubiertas de la Sección Policial de Seguridad pública 9 o simplemente «Sección 9», especializada en crímenes tecnológicos. La misma Kusanagi es un cyborg que posee un cuerpo artificial lo que le permite ser capaz de realizar hazañas sobrehumanas especialmente requeridas por su labor.

La ambientación de Ghost in the Shell es innegablemente cyberpunk y recuerda a la famosa trilogía del sprawl de Willian Gibson. Sin embargo, a diferencia de Gibson, Shirow se interesa más en las consecuencias éticas y filosóficas de la popularización de la unión entre hombre y máquina, el desarrollo de la inteligencia artificial y una red de computadoras omnipresente, temas enfocados en especial a la identidad del ser humano y lo particular de su existencia.

Es así que en este futuro avanzado, la aplicación cotidiana de la tecnología cyborg y el perfeccionamiento de las Inteligencias Artificiales hace difusa la línea entre los seres vivos y las emulaciones, por ello es que lo único que valida a un ser vivo como un humano con derechos es la existencia de su Ghost, un atributo del cerebro humano que es virtualmente etéreo y lo faculta para generar la autoconsciencia, emociones, individualidad y todos los aspectos que pueden ser calificados como la personalidad o alma, el Ghost de un individuo puede incluso ser removido parcial o totalmente del cerebro y trasladado a implantes o maquinaria, siendo aun así el individuo reconocido como tal mientras este elemento permanezca intacto.

El manga trata más extensamente estos temas, pues Kusanagi y sus colegas se enfrentan tanto a peligros y acertijos externos como a conflictos internos acerca de su propia naturaleza, debido a que son más máquinas que seres humanos.

El tema principal del manga (y la única historia presente en la película) es la persecución de un criminal de los medios electrónicos, conocido como el Puppet Master (el Titiritero, en la traducción española), y cuya identidad se desconoce. El Puppet Master ha cometido varios crímenes con un único modus operandi: el ghost hacking, que consiste en irrumpir y tomar control de la mente de un ser humano. Al desvelar el misterio del Puppet Master, los agentes de la Sección 9 comprenden que no se trata de un criminal común y corriente, sino de un proyecto de inteligencia artificial autónoma que pertenece al gobierno, el mismo gobierno al que la Sección 9 presta servicios, y se ha fugado a la espera de un cuerpo de verdad y una identidad humana. Si bien en principio Kusanagi se muestra escéptica, finalmente cede para que el Puppet Master se una a su conciencia y comparta su cuerpo, lo que hace con la intención de sacar a relucir aún más dudas acerca de la naturaleza de la identidad humana, en un mundo donde la conciencia humana ya no es algo tan particular.

El manga es conocido por la gran cantidad de notas al pie de página y comentarios del propio Shirow, tanto del contexto socio-tecnológico como político de la obra.